ALLSCHWIL/BASEL, SCHWEIZ - 18. Dezember 2012 - Actelion (SIX: ATLN) teilte heute mit, dass sein selektiver S1P₁-Modulator Ponesimod in einer plazebokontrollierten, doppelt verblindeten Studie den primären Endpunkt erreicht hat. Dieser ergibt sich aus dem Anteil von Patienten, die in der 16. Behandlungswoche eine Verbesserung auf dem Psoriasis Area and Severity Index (PASI) von mindestens 75% gegenüber dem Ausgangswert erreicht haben. An der Studie hatten 326 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis teilgenommen.

Die Ergebnisse des primären Endpunkts waren für beide untersuchte Dosierungen statistisch hoch signifikant. In der Gruppe, die mit 20 mg Ponesimod behandelt worden war, zeigte sich in Woche 16 bei 46% der Patienten eine Verbesserung von mindestens 75% (p<0,0001) gegenüber Plazebo. In der 40-mg-Gruppe wurde bei 48.1% der Patienten in Woche 16 eine Verbesserung von mindestens 75% (p<0,0001) gegenüber Plazebo erreicht. Eine Verbesserung um mindestens 75% wurde in Woche 16 bei 13,4% der Patienten festgestellt, die mit Plazebo behandelt wurden. Beide Dosisstärken wurden einmal täglich verabreicht.

Am Ende der Induktionsphase wurden Patienten, deren PASI-Wert sich in Woche 16 um 50% oder mehr verbessert hatte, erneut randomisiert und entweder mit der gleichen Dosis Ponesimod weiterbehandelt oder der Plazebogruppe zugewiesen.

Nach der 16-wöchigen Induktionsphase der Studie konnten in der darauf folgenden zwölfwöchigen plazebokontrollierten, doppelt verblindeten Erhaltungsphase weitere Verbesserungen beobachtet werden. Von den Patienten, die mit 20 und 40 mg Ponesimod weiterbehandelt worden waren, erreichten 71% bzw. 77% am Ende der Studie den Wert von PASI75.

Die Wirksamkeit wurde auch anhand weiterer Endpunkte wie dem PGA (Physician Global Assessment) in Woche 16 bestätigt.

Dr. Guy Braunstein, Leiter Klinische Entwicklung bei Actelion kommentierte: "Dies ist das erste Mal, dass dieser Mechanismus bei Psoriasis-Patienten Wirksamkeit gezeigt hat. Die in der Erhaltungsphase der Studie durchgeführten Analysen ergaben, dass sich der Gesundheitszustand der Patienten nach der 16-wöchigen Induktionsphase weiter verbesserte. Nach Abschluss einer derart umfassenden Phase-II-Studie verfügen wir nun über die Informationen, die wir für das Design des zulassungsrelevanten Phase-III-Programms benötigen."

Die in der Studie erhobenen Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten entsprechen dem in früheren Studien mit Ponesimod beobachteten Sicherheitsprofil einschliesslich der Phase-II-Studie bei Patienten mit Multipler Sklerose [3]. Zu Beginn der Behandlung mit Ponesimod wurden in der Studie wie erwartet vorübergehende Verminderungen der Herzfrequenz und weniger häufig ein vorübergehender Effekt auf die atrioventrikuläre Überleitung beobachtet. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren dosisabhängige Atemnot und asymptomatische Erhöhung der Leberenzymwerte. Insgesamt gab es keine Anhaltspunkte für eine erhöhte Infektionsrate mit Ponesimod in der Studie, bei der die Exposition mit Ponesimod bis zu 28 Wochen dauerte. Das aus allen Studien mit Ponesimod resultierende Datenset zur Sicherheit von Ponesimod umfasst inzwischen 1.100 gesunde Freiwillige und Patienten, von denen einige bis zu 3,3  Jahre lang behandelt wurden.

Dr. Jean-Paul Clozel, Chief Executive Officer von Actelion, kommentierte: "Wir freuen uns, dass das in unseren eigenen Labors entdeckte Ponesimod neben Multipler Sklerose auch ein bedeutendes Therapiepotenzial bei Psoriasis aufweist. Actelion wird nun die Endphase des klinischen Programms zügig vorbereiten und die Gespräche über die Indikation Psoriasis mit den Gesundheitsbehörden aufnehmen."

Nach Auswertung aller Daten wird Actelion die Details des anstehenden Phase-III-Programms mit Gesundheitsbehören diskutieren. Actelion wird die Ergebnisse dieser Dosisfindungsstudie im Rahmen wissenschaftlicher Präsentationen und Publikationen zugänglich machen.

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Anmerkungen für Herausgeber

Über Ponesimod bei Psoriasis

Ponesimod wurde bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis in einer multizentrischen, randomisierten, plazebokontrollierten Doppelblindstudie in parallelen Gruppen evaluiert. Im Rahmen der Studie wurden Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von zwei Dosisstärken Ponesimod während 16 Wochen untersucht. Im Anschluss an diese Induktionsphase folgte eine zwölfwöchige Erhaltungstherapie, bei der mit Ponesimod behandelte Patienten, die in Woche 16 PASI50 erreicht hatten, bis zu insgesamt 28 Wochen lang entweder Ponesimod oder Plazebo erhielten. Die Rekrutierung der insgesamt 326 Patienten hatte 2010 begonnen und wurde im November 2012 abgeschlossen.

Über die in dieser Studie verwendete Methode zur Messung der Wirksamkeit  

Die Wirksamkeit einer potenziellen Psoriasis-Therapie wird üblicherweise anhand des Psoriasis Area and Severity Index (PASI) gemessen. Eine Reduktion des PASI-Wertes von mindestens 75% im Verhältnis zum Ausgangswert wird seitens des CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) und von Klinikern in der Regel als klinisch bedeutsam gewertet [EMEA 2004]. Das CHMP [EMEA 2004] empfiehlt zwei Endpunkte zur Ermittlung der Wirksamkeit: PASI in Verbindung mit einem validierten, standardisierten und global anerkanntem Wert wie dem PGA (Physician's Global Assessment). In dieser fortgeschrittenen Dosisfindungsstudie wurde PASI als primärer und PGA als sekundärer Wirksamkeitsendpunkt gewählt.

Über Psoriasis

Psoriasis ist eine chronische, schubförmig verlaufende, entzündliche, immungesteuerte Hauterkrankung, an der etwa 1-3 Prozent der Weltbevölkerung leiden. Die häufigste Form mit etwa 85 Prozent aller Fälle ist die Plaque Psoriasis. Die charakteristischsten Hautläsionen der chronischen Plaque Psoriasis bestehen aus scharf abgegrenzten erythematösen Plaques, die von silbrig-weissen Schuppen bedeckt sind und vor allem an Ellbogen, Knien, Kopfhaut, Nabel und in der Lendengegend auftreten. Kinder, Heranwachsende und Erwachsene sind gleichermassen betroffen.

Über die Phase IIb-Studie mit Ponesimod bei Multipler Sklerose

Im Juli 2011 wurde eine Dosisfindungsstudie der Phase IIb mit Ponesimod bei Multipler Sklerose  erfolgreich abgeschlossen. In der Studie wurden Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von drei Dosierungen Ponesimod (10 mg, 20 mg oder 40 mg) gegenüber Plazebo untersucht, die über einen Zeitraum von 24 Wochen einmal täglich oral an 464 Patienten verabreicht worden waren.

In der Studie zeigte sich, dass Ponesimod die kumulative Anzahl der mittels Magnetresonanztomographie (MRT-Scans) gemessenen neuen aktiven Hirnläsionen signifikant verringert. Die Scans erfolgten in den Wochen 12 bis 24. Im Vergleich zu Plazebo konnte eine Reduktion des primären Endpunkts von 43% bei 10 mg (p<0,05), von 83% bei 20 mg (p<0,0001) und von 77% bei 40 mg Ponesimod (p<0,0001) erreicht werden.

Aufgrund des beobachteten Nebenwirkungsprofils dürfte Ponesimod ein konkurrenzfähiges Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil aufweisen, sollten diese Ergebnisse durch ein Phase III-Programm bestätigt werden.

Über S1P Rezeptoren

Sphingosin-1-Phosphat (S1P) ist ein von Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Blutplättchen, Mastzellen und anderen Zelltypen freigesetztes Phospholipid. Nach heutigem Wissensstand ist davon auszugehen, dass S1P mindestens fünf unterschiedliche an der Zelloberfläche vorkommende G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (G-protein coupled receptors, GPCRs) stimuliert: S1P_1,2,3,4, und ₅. Die Aktivierung dieser GPCRs bewirkt eine Vielzahl komplexer biologischer Reaktionen wie beispielsweise Lymphozytenmigration, Proliferation von Endothelzellen, Verengung der Blutgefässe sowie Veränderung der Herzfrequenz.

Über den selektiven S1P₁-Immunmodulator Ponesimod

Ponesimod ist ein oral aktiver, selektiver Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-1-(S1P₁)-Immunmodulator. Ponesimod blockiert die Migration von Lymphozyten aus den Lymphknoten, vermindert dadurch die Zahl der im Blut zirkulierenden Lymphozyten und verhindert somit das Eindringen von Lymphozyten in das Zielgewebe. In Korrelation mit der eingesetzten Dosis kommt es zu einer raschen Verminderung der zirkulierenden Lymphozyten, die bei gleichbleibender Dosierung aufrechterhalten bleibt. Nach Absetzen der Behandlung steigt die Zahl der Lymphozyten schnell wieder an. Ponesimod wirkt nicht lymphotoxisch: es zerstört keine Lymphozyten, noch stört es ihre zelluläre Funktion. Andere Blutkörperchen des angeborenen Immunsystems sind nicht betroffen und stehen für die Bekämpfung von Infektionen bereit. Deshalb gilt Ponesimod als viel versprechende neue orale Substanz für die Behandlung verschiedener Autoimmunerkrankungen.

Über Actelion und selektive S1P₁-Immunmodulatoren

Actelion begann 1999 mit den Forschungsarbeiten zur Untersuchung von selektiven S1P₁-Immunmodulatoren. Dabei konzentrierte sich das Unternehmen auf G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs), die sich auf der inneren Schicht der Blutgefässe, dem Endothel, befinden.

Literaturhinweise

1. T. Olsson, et al; Efficacy and safety of ponesimod, an oral, selective sphingosine 1-phosphate receptor-1 modulator, in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: Results from a phase IIb, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Multiple Sclerosis Journal, 2012; 18 (4 suppl): 49 (152).

2. M.S. Freedman, et al; Dose-dependent effect of ponesimod, an oral, selective sphingosine 1-phosphate receptor-1 modulator, on magnetic resonance imaging outcomes in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Journal, 2012; 18 (4 suppl): 420 (P923).

3. Ó. Fernández, et al; Pharmacodynamic effect, safety and tolerability of ponesimod, a selective sphingosine 1-phosphate receptor-1 modulator, in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Journal, 2012; 18 (4 suppl): 417 (P919).

4. Bolli MH et al; 2010; 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives as potent, orally active S1P1 receptor agonists. J Med Chem 53:4198-4211.

5. Matloubian M et al; 2004; Lymphocyte egress from thymus and peripheral lymphoid organs is dependent on S1P receptor 1. Nature 427:355-360.

6. Piali L et al; 2011; The selective sphingosine 1-phosphate receptor 1 agonist ponesimod protects against lymphocyte-mediated tissue inflammation. J Pharmacol Exp Ther 337:547-556.

7. Rosen H and Goetzl EJ; 2005; Sphingosine 1-phosphate and its receptors: an autocrine and paracrine network. Nat Rev Immunol 5:560-570.

Actelion Ltd.

Actelion Ltd ist ein biopharmazeutisches Unternehmen mit Hauptsitz in Allschwil/Basel, Schweiz. Actelions erstes Medikament, Tracleer® (Bosentan), ist ein zur Therapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie zugelassener dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist in Tablettenform. Actelion vertreibt Tracleer® durch eigene Niederlassungen in den wichtigsten internationalen Märkten, so den Vereinigten Staaten (mit Sitz in South San Francisco), der Europäischen Union, Japan, Kanada, Australien und der Schweiz. Actelion, 1997 gegründet, ist ein weltweit führendes Unternehmen bei der Erforschung des Endothels. Das Endothel trennt die Gefässwand vom Blutstrom. Mit über 2.400 Mitarbeitenden konzentriert sich Actelion darauf, innovative Medikamente in Bereichen mit hohem medizinischem Bedarf zu entdecken, zu entwickeln und zu vermarkten. Actelion Aktien werden an der SIX Swiss Exchange im Rahmen des Blue-chip-Index SMI (Swiss Market Index SMI®) gehandelt (Symbol: ATLN).

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