ACTELIONS NEUARTIGES ANTIBIOTIKUM CADAZOLID GEHT IN PHASE III DER KLINISCHEN ENTWICKLUNG BEI PATIENTEN, DIE AN CLOSTRIDIUM-DIFFICILE-ASSOZIIERTER DIARRHOE LEIDEN Freitag, 21. Dezember 2012 - 07:06
ACTELIONS NEUARTIGES ANTIBIOTIKUM CADAZOLID GEHT IN PHASE III DER KLINISCHEN ENTWICKLUNG BEI PATIENTEN, DIE AN CLOSTRIDIUM-DIFFICILE-ASSOZIIERTER DIARRHOE LEIDEN
ALLSCHWIL/BASEL, SCHWEIZ - 21. Dezember 2012 - Actelion (SIX: ATLN) gab heute bekannt, dass das Unternehmen beschlossen hat, die klinische Phase-III-Entwicklung von Cadazolid bei Patienten mitClostridium-difficile-assoziierter Diarrhoe (CDAD) weiter voranzutreiben.
Die Entscheidung beruht auf den Ergebnissen einer therapeutischen explorativen Dosisfindungsstudie der Phase II, in der 84 Patienten auf die Behandlungsgruppen randomisiert wurden. Die Studie untersuchte die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von drei Dosierungen von Cadazolid (zweimal täglich oral verabreicht) gegenüber Vancomycin als Referenzsubstanz (125 mg oral verabreicht, vier mal täglich) über einen Zeitraum von zehn Tagen. Die Studie mit ihrer begrenzten Stichprobe war nicht darauf ausgelegt, Cadazolid und Vancomycin statistisch zu vergleichen.
Die Ergebnisse dieser Phase-II-Studie weisen darauf hin, dass die Wirkung aller Dosierungen von Cadazolid bei zentralen Endpunkten wie der CDAD-Heilungsrate und der nachhaltigen Heilungsrate zahlenmässig ähnlich oder besser als für Vancomycin ausfällt. Die Heilungsrate war definiert als Abklingen der Durchfallerkrankung ohne weiteren Behandlungsbedarf für CDAD bei der Analyse nach 24 bis 72 Stunden nach Verabreichung der letzten Dosis im Rahmen der Behandlung während die nachhaltige Heilungsrate als Verschwinden der Diarrhoe ohne Rückfall über einen Zeitraum von bis zu vier Wochen nach Beendigung der Behandlung festgelegt war.
Die Rezidivraten lagen zahlenmässig bei allen Dosierungen von Cadazolid niedriger als für Vancomycin. Die Rezidivrate war definiert als erneutes Auftreten von Diarrhoe und einen positiven Test auf Clostridium-difficile-Toxine.
Dr. Guy Braunstein, Leiter der klinischen Entwicklung, kommentierte: "Dies ist das erste Mal, dass Cadazolid bei der Behandlung von Patienten eingesetzt wurde, und es ergaben sich sehr ermutigende klinische Daten mit dieser neuen Antibiotika-Klasse. Die Ergebnisse liefern eindeutige Informationen, die für weitere Untersuchungen innerhalb eines Phase-III-Programms sprechen. Die Ergebnisse der mikrobiologischen und pharmakokinetischen Analysen werden bald vorliegen und es uns gestatten, Cadazolid genauer zu charakterisieren."
Cadazolid erwies sich als sicher und wurde gut vertragen. Bis zum jetzigen Zeitpunkt zeigten sich keine sicherheitsrelevanten Hinweise.
Sobald die vollständige Analyse der Daten dieser explorativen Studie mit Cadazolid zur Dosisfindung abgeschlossen ist, wird Actelion die Einzelheiten eines Phase-III-Programms mit den Gesundheitsbehörden besprechen. Actelion wird die Ergebnisse dieser Studie in wissenschaftlichen Vorträgen und Publikationen präsentieren.
Dr. Jean-Paul Clozel, CEO von Actelion, kommentierte: "In diesem Jahr haben wir bei Actelion in der erfolgreichen Umsetzung unserer Strategie bedeutende Fortschritte erzielen können. Die herausragenden Ergebnisse von Macitentan (Opsumit®) werden es uns gestatten, unser Geschäft in der pulmonalen arteriellen Hypertonie zu erhalten und auszuweiten. Nun, da uns die Ergebnisse sowohl für Ponesimod bei Psoriasis als auch für Cadazolid bei CDAD vorliegen, haben wir den Grundstein für unser mittelfristiges Ziel gelegt, ein zweites Spezialitätengeschäft aufzubauen."
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Anmerkungen für Herausgeber
Über Cadazolid bei Clostridium-difficile-assoziierter Diarrhoe
Cadazolid wurde in einer multizentrischen randomisierten Doppelblindstudie als therapeutisch explorative Studie zur Dosisfindung mit Referenzsubstanz in Parallelgruppen untersucht. In der Studie wurde die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von drei unterschiedlichen, über zehn Tage hinweg zweimal täglich oral verabreichten Dosierungen von Cadazolid (250 mg, 500 mg oder 1.000 mg bid) bei Patienten mitClostridium-difficile-assoziierter Diarrhoe (CDAD) untersucht. Als Referenzsubstanz wurde oral verabreichtes Vancomycin (125 mg qid über einen Zeitraum von zehn Tagen) verwendet, die gängige Standardbehandlung bei CDAD. Die 84 Patienten umfassende Studie wurde im Dezember 2012 abgeschlossen.
Über die in dieser Studie verwendete Methode zur Messung der Wirksamkeit
Bei CDAD ist, wie bei den meisten akuten Infektionskrankheiten, der wichtigste klinische Parameter zur Untersuchung der Wirksamkeit einer Behandlung in einer Phase-II-Studie die klinische Reaktion am Ende der Behandlung (in diesem Falle in erster Linie das Abklingen der Durchfallerkrankung). Diese wurde bei der Visite zur Überprüfung der Heilung untersucht (24 bis 72 Stunden nach Verabreichung der letzten Dosis im Rahmen der Behandlung während der Studie). In aktuellen als auch abgeschlossenen klinischen Studien bei CDAD wurde durchgängig die klinische Genesungsrate als primärer Endpunkt gewählt.
Bei CDAD ist ein weiterer wichtiger Parameter das erneute Auftreten der Erkrankung. Das Wiederauftreten einer Diarrhoe innerhalb von vier Wochen nach Beendigung der Behandlung wurde als wichtigster sekundärer Endpunkt bestimmt.
Über Cadazolid
Cadazolid, ein Chinolon-Oxazolidinon ist ein neues chimäres Antibiotikum, das strukturelle Elemente der Antibiotika-Klasse der Oxazolidinone sowie der Chinolone aufweist. Es hat eine stark inhibierende Wirkung auf die Proteinsynthese von Clostridium difficile (C. diff) und führt zur massiven Unterdrückung der Bildung von Toxinen und Sporen. In präklinischen Studien erwies sich Cadazolid in vitro als wirkungsvoll gegen C. diff-Isolate und in einem menschlichen Darmmodell bei Clostridium-difficile-assoziierter Diarrhoe (CDAD), während es nur in sehr geringem Ausmass Auswirkungen auf Bakterien der normalen Darm-Mikroflora aufwies. Darüber hinaus zeigte Cadazolid eine geringe Neigung zur Resistenzbildung.
Die Aufnahme von Cadazolid ist vernachlässigbar was zu hohen Konzentrationen im Lumen des Darms und einer geringen systemischen Belastung selbst bei schweren Fällen von CDAD führt, bei denen die Darmwand schwer geschädigt und die Durchlässigkeit für Medikamente möglicherweise erhöht werden kann. Die in Präklinik und Klinik beobachteten Pharmakologie- und Sicherheitsprofile von Cadazolid sprechen für die weitere klinische Entwicklung bei CDAD.
Über Clostridium difficile-assoziierte Diarrhoe
Clostridium difficile (C. diff.) ist ein grampositives, anaerobes, sporenbildendes Bakterium, das als die häufigste Ursache für nosokomiale Durchfallerkrankungen gilt. Durch Clostridium difficile verursachte Diarrhoe (CDAD oder CDI für C. diff.-Infektion) ist das Ergebnis einer übermässigen Vermehrung von toxinbildenden Bakterienstämmen von C. diff. im Kolon und kann sich vor allem während oder nach einer Therapie mit Breitbandantibiotika zu einer schweren bis lebensbedrohlichen Krankheit entwickeln. CDAD stellt ein beträchtliches Gesundheitsproblem dar und ist eine der führenden Todesursachen bei Krankenhausaufenthalten von älteren Menschen. In den vergangenen Jahren haben Häufigkeit und Schwere von CDAD-Erkrankungen in der westlichen Welt zugenommen. Neue, hypervirulente und hochansteckendeC. diff.-Stämme wurden entdeckt, die durch vermehrte Toxinbildung und andere virulente Faktoren gekennzeichnet sind und erworbene Resistenzen gegen Fluorchinoline wie Moxifloxacin aufweisen.
CDAD wird heute üblicherweise mit Antibiotika wie Vancomycin und Metronidazol behandelt. Die Heilungsraten liegen im allgemeinen bei 85-90%, die Rückfallraten für beide Medikamente sind mit 15-30% allerdings problematisch. C. diff produziert antibiotikaresistente Sporen, die eine Behandlung mit Antibiotika und eine routinemässige Desinfektion überstehen. Sporen, die im Darm von Patienten und/oder in der Spitalumgebung überleben, können bei der erneuten Infektion und Rückfällen bei CDAD eine tragende Rolle spielen. Es wird berichtet, dass Vancomycin und Metronidazol in subinhibitorischer Konzentration in vitro die Bildung von Sporen fördern.
In den vergangenen 30 Jahren wurde mit Fidaxomycin nur ein einziges neues Antibiotikum für diese Indikation zugelassen. Von daher besteht nach wie vor ein Bedarf an neuen Medikamenten mit verbesserten Eigenschaften, insbesondere an Antibiotika, die eine wirkungsvolle Behandlung und geringe Rezidivraten bei Infektionen ermöglichen, die von hypervirulenten Bakterienstämmen verursacht werden.
Literaturhinweise
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D. Baldoni, et al, Cadazolid, a novel quinolonyl-oxazolidinone antibiotic with potent activity againstClostridium difficile: safety, tolerability, and pharmacokinetics in healthy subjects following single and multiple oral doses. Poster (A-1273) presented at the Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), 9-12 Septmber 2012, San Francisco.
Actelion Ltd.
Actelion Ltd ist ein biopharmazeutisches Unternehmen mit Hauptsitz in Allschwil/Basel, Schweiz. Actelions erstes Medikament, Tracleer® (Bosentan), ist ein zur Therapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie zugelassener dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist in Tablettenform. Actelion vertreibt Tracleer® durch eigene Niederlassungen in den wichtigsten internationalen Märkten, so den Vereinigten Staaten (mit Sitz in South San Francisco), der Europäischen Union, Japan, Kanada, Australien und der Schweiz. Actelion, 1997 gegründet, ist ein weltweit führendes Unternehmen bei der Erforschung des Endothels. Das Endothel trennt die Gefässwand vom Blutstrom. Mit über 2.400 Mitarbeitenden konzentriert sich Actelion darauf, innovative Medikamente in Bereichen mit hohem medizinischem Bedarf zu entdecken, zu entwickeln und zu vermarkten. Actelion Aktien werden an der SIX Swiss Exchange im Rahmen des Blue-Chip-Index SMI (Swiss Market Index SMI®) gehandelt (Symbol: ATLN).
Für weitere Informationen wenden Sie sich bitte an:
Roland Haefeli Senior Vice President, Head of Investor Relations & Public Affairs Actelion Pharmaceuticals Ltd, Gewerbestrasse 16, CH-4123 Allschwil +41 61 565 62 62 +1 650 624 69 36 www.actelion.com
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ACTELION'S NOVEL ANTIBIOTIC CADAZOLID TO MOVE INTO PHASE III CLINICAL DEVELOPMENT IN PATIENTS SUFFERING FROM CLOSTRIDIUM DIFFICILE ASSOCIATED DIARRHEA
ALLSCHWIL/BASEL, SWITZERLAND - 21 December 2012 - Actelion (SIX: ATLN) announced today that it has decided to move forward with Phase III clinical development of cadazolid in patients suffering fromClostridium difficile associated diarrhea (CDAD).
The decision is based on the results of a therapeutic exploratory Phase II dose-finding study randomizing 84 patients. The study evaluated the efficacy, safety and tolerability of 3 doses of cadazolid (administered orally, twice-daily) versus vancomycin, as an active reference, (125 mg administered orally, four times daily) for 10 days. The study, with a limited sample size, was not designed to compare statistically cadazolid versus vancomycin.
The results of this Phase II study indicate that the effect of all doses of cadazolid are numerically similar to, or better than vancomycin on key endpoints including CDAD cure rates as well as sustained cure rates. Cure rate was defined as the resolution of diarrhea and no further need for CDAD therapy at test-of-cure 24 to 72 hours after the last dose of treatment, while sustained cure rate was defined as cured with no recurrence of diarrhea up to 4 weeks post-treatment.
Recurrence rates were numerically lower for all doses of cadazolid as compared to vancomycin. Recurrence rate was defined as a new episode of diarrhea and a positive Clostridium difficile toxin test.
Guy Braunstein, M.D. and Head of Clinical Development commented: "This is the first time cadazolid has been used to treat patients, delivering very encouraging clinical data with this new class of antibiotics. The results provide clear information to support further evaluation in a Phase III program. Results of microbiology and pharmacokinetic assessments will soon be available allowing us to further characterize cadazolid."
Cadazolid was safe and well tolerated, at present no safety signals have been identified. Once full data analysis of this exploratory dose-finding study for cadazolid has been completed, Actelion will discuss the details of a Phase III program with Health Authorities. Actelion will present the results of this study through scientific presentations and publications.
Jean-Paul Clozel, M.D. and Chief Executive Officer commented: "This year we, at Actelion, made significant progress to deliver on our strategy. The landmark results for macitentan (Opsumit®) will allow us to sustain and grow our pulmonary arterial hypertension business. Now, with the results from both ponesimod in psoriasis and cadazolid in CDAD, we have laid the foundation for our mid-term goal of building a second specialty franchise."
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Notes to the Editor
About cadazolid in Clostridium difficile associated diarrhea
Cadazolid was studied in a multi-center, double-blind, randomized, active reference, parallel group, therapeutic exploratory dose-finding study. The study evaluated the efficacy, safety and tolerability of a 10-day, twice daily oral administration of 3 doses (250 mg, 500 mg or 1,000 mg b.i.d.) of cadazolid in patients with Clostridium difficile associated diarrhea (CDAD). As the current standard of care for CDAD, oral vancomycin (125 mg qid for 10 days) was used as the active reference. The study was completed in December of 2012, after having enrolled 84 patients.
About the efficacy measurements used in the study
In CDAD, as in most acute infectious diseases, the clinically most relevant parameter for assessing treatment efficacy in a Phase II study is clinical response at the end of therapy (in this case principally resolution of diarrhea), which was evaluated at the Test-of-Cure visit (24 to 72 hours after the last dose of study treatment). In current and past clinical trials in CDAD, clinical cure rate is consistently selected as the primary endpoint.
In CDAD, disease recurrence is an additional important parameter. Recurrence during the 4 weeks after the end of treatment is chosen as the main secondary endpoint.
About cadazolid
Cadazolid, a quinolonyl-oxazolidinone is a new chimeric antibiotic with structural elements of the oxazolidinone as well as the quinolone class of antibiotics. It is a strong inhibitor of Clostridium difficile (C. diff) protein synthesis leading to strong suppression of toxin and spore formation. In preclinical studies cadazolid showed potent in vitro activity against C. diff clinical isolates and in a human gut model ofClostridium difficile associated diarrhea (CDAD), while having only a very limited impact on bacteria of the normal gut microflora. In addition, cadazolid demonstrated a low propensity for resistance development.
Cadazolid absorption is negligible resulting in high gut lumen concentrations and low systemic exposure, even in severe cases of CDAD where the gut wall can be severely damaged and permeability to drugs potentially increased. The observed preclinical and clinical pharmacology and safety profiles of cadazolid supported further clinical development in CDAD.
About Clostridium difficile associated diarrhea
Clostridium difficile (C. diff) is a Gram-positive, anaerobic, spore-forming bacterium that is the leading cause of nosocomial diarrhea. Clostridium difficile associated diarrhea (CDAD or CDI for C. diff infection) can be a severe and life-threatening disease and results from the overgrowth in the colon of toxigenic strains of C. diff, generally during or after therapy with broad-spectrum antibiotics. CDAD is a major healthcare problem and a leading cause of morbidity in elderly hospitalized patients. The frequency and severity of CDAD in the western world has increased in recent years, and new hypervirulent and epidemic strains of C. diff have been discovered that are characterized by overproduction of toxins and other virulence factors, and by acquired resistance to fluoroquinolones such as moxifloxacin.
Current antibiotic therapy for CDAD includes vancomycin and metronidazole. While cure rates are generally 85-90%, recurrences rates of 15-30 % with either drug are problematic C. diff produces spores that are resistant to antibiotic treatment and routine disinfection. Spores surviving in the gut of patients and/or in the hospital environment may play a major role in re-infection and relapse of CDAD after antibiotic treatment, Vancomycin and metronidazole are reported to promote spore formation in vitro at sub-inhibitory concentrations.
Only one new antibiotic, fidaxomicin, has been approved over the last 30 years for this indication, and there remains a need for new drugs with improved properties. In particular, antibiotics that allow effective treatment of infections caused by hypervirulent strains with low recurrence rates.
Reference
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D. Baldoni,et al, Cadazolid, a novel quinolonyl-oxazolidinone antibiotic with potent activity againstClostridium difficile: safety, tolerability, and pharmacokinetics in healthy subjects following single and multiple oral doses. Poster (A-1273) presented at the Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), 9-12 Septmber 2012, San Francisco.
Actelion Ltd.
Actelion Ltd is a biopharmaceutical company with its corporate headquarters in Allschwil/Basel, Switzerland. Actelion's first drug Tracleer®, an orally available dual endothelin receptor antagonist, has been approved as a therapy for pulmonary arterial hypertension. Actelion markets Tracleer® through its own subsidiaries in key markets worldwide, including the United States (based in South San Francisco), the European Union, Japan, Canada, Australia and Switzerland. Actelion, founded in late 1997, is a leading player in innovative science related to the endothelium - the single layer of cells separating every blood vessel from the blood stream. Actelion's over 2,400 employees focus on the discovery, development and marketing of innovative drugs for significant unmet medical needs. Actelion shares are traded on the SIX Swiss Exchange (ticker symbol: ATLN) as part of the Swiss blue-chip index SMI (Swiss Market Index SMI®).
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