ALLSCHWIL/BASEL, SCHWEIZ - 23. Oktober 2012 - Actelion (SIX: ATLN) gab heute bekannt, dass die Ergebnisse der Langzeit-Phase-III-Outcome-Studie mit Macitentan (Opsumit®) bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) heute von Dr. Lewis J. Rubin anlässlich der CHEST-Jahrestagung 2012 des American College of Chest Physicians (ACCP) in Atlanta, USA, vorgestellt wurden. In der zulassungsrelevanten, ereignisorientierten Langzeitstudie SERAPHIN konnte nachgewiesen werden, dass Macitentan, einmal täglich verabreicht, eine signifikante und klinisch relevante Verminderung des Morbiditäts- und Mortalitätsrisikos bewirkt.

Mit dem Nachweis, dass das Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko mit 10 mg Macitentan, einmal täglich verabreicht, im Vergleich zu Plazebo um 45 Prozent gesenkt werden konnte (p<0,0001), wurde der primäre Endpunkt der SERAPHIN-Studie erreicht. Für PAH-Patienten eröffnet sich dadurch ein hoher und nachhaltiger therapeutischer Nutzen. 3 mg Macitentan, einmal täglich verabreicht, senkte das Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko um 30 Prozent (p=0,0108).

In dieser plazebo-kontrollierten Doppelblindstudie der Phase III erhielten 742 PAH-Patienten randomisiert entweder Plazebo, oder 3, bzw. 10 mg Macitentan. Die durchschnittliche Behandlungsdauer lag in der Plazebo-Gruppe bei 85,3 Wochen (n=249), bei Patienten, die die Dosis von 3 mg erhielten, bei 99,5 Wochen (n=250) und bei Patienten, die mit 10 mg Macitentan behandelt wurden, bei 103,9 Wochen (n=242).

Bei Aufnahme der Studie wurden 64 Prozent der beteiligten Patienten bereits mit einer PAH-Therapie behandelt - fast ausnahmslos mit einem Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor). Zu Studienbeginn befanden sich 53 Prozent der Patienten in WHO-Funktionsklasse I/II und 47 Prozent in der Funktionsklasse III/IV.

Dr. Lewis Rubin, Professor Emeritus an der University of California, San Diego, und Senior Advisor der SERAPHIN-Studie, kommentierte: "Mit der SERAPHIN-Studie konnte klar belegt werden, dass Macitentan die klinische Perspektive von PAH-Patienten verbessert und den Krankheitsverlauf potenziell günstig beeinflusst. Dank der konsistenten Methodik und Durchführung der SERAPHIN-Studie als erste PAH-Outcome-Studie konnte ein neuer Standard im Hinblick auf die Bewertung künftiger PAH-Therapien gesetzt werden."

Konsistente Ergebnisse bezüglich sekundärer Endpunkte

In der Studie konnte darüber hinaus für Macitentan eine Senkung des Risikos eines Mortalitätsereignisses oder einer Hospitalisierung infolge PAH, einer der sekundären Endpunkte der Studie, aufgezeigt werden. Gegenüber Plazebo reduzierte sich das Risiko eines Mortalitäts- oder Hospitalisierungsereignisses bei 3 mg Macitentan um 33 Prozent (p=0,0146) und bei 10 mg Macitentan um 50 Prozent (p <0,0001). Bei der Analyse der Überlebensrate zeigte sich ausserdem, dass das Risiko eines Mortalitätsereignisses, unabhängig von der Todesursache, bei 10 mg Macitentan um 36 Prozent gesenkt werden konnte (p = 0,2037), auch wenn damit kein statistisch signifikantes Ergebnis erreicht wurde.

Bei Patienten, die einmal täglich mit 10 mg Macitentan behandelt worden waren, zeigten sich klinisch relevante Funktionsverbesserungen, wie die durchschnittliche Verlängerung der Gehstrecke im Sechs-Minuten-Gehtest (sekundärer Endpunkt) von 23 Metern (p=0,007) nach einer sechsmonatigen Behandlung im Vergleich zu Plazebo (unter Berücksichtigung des Ausgangswertes). Dabei war der Behandlungseffekt gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten der WHO-Funktionsklasse III/IV am ausgeprägtesten (+37 m; p =0,009).

Sicherheit und Verträglichkeit

Macitentan wurde in dieser Patientenpopulation gut vertragen. Die Gesamtinzidenz der berichteten Nebenwirkungen und die Abbruchrate infolge von Nebenwirkungen war über alle Gruppen gleich verteilt. Die Inzidenz schwerer Nebenwirkungen war bei Patienten, die mit Macitentan behandelt wurden, niedriger als in der Plazebogruppe. Sie lag in der 3 mg-Gruppe bei 52%, in der 10 mg-Gruppe bei 45% und in der Plazebogruppe bei 55%. Die häufigsten mit Macitentan verbundenen Nebenwirkungen waren Nasopharyngitis (Entzündung des Nasen-Rachenraums), Kopfschmerzen und Anämie.

Erhöhungen der Leberwerte Alanin- oder Aspartataminotransferase von mehr als dem Dreifachen des oberen Normwertes wurden bei 4,5 Prozent der Patienten in der Plazebogruppe, bei 3,6 Prozent der Patienten mit 3 mg Macitentan und bei 3,4 Prozent der Patienten mit 10 mg Macitentan beobachtet. Zwischen Macitentan und Plazebo konnte ausserdem kein Unterschied bezüglich einer Flüssigkeitsretention (Ödeme) beobachtet werden.

Eine als Nebenwirkung berichtete Abnahme der Hämoglobinwerte  wurde häufiger in der Macitentan-  als in der Plazebo-Gruppe beobachtet, ohne dass dies zu vermehrten Abbruchraten geführt hätte.

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 Über Macitentan (Opsumit®)

Macitentan (Opsumit®) ist ein neuartiger dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA), der aus einem zielgerichteten Entdeckungsprozess mit dem Ziel hervorgegangen ist, einen hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit optimierten ERA zu entwickeln [2]. Macitentan zeichnet sich durch verschiedene Eigenschaften aus, die potenziell von klinischem Nutzen sein könnten. Hierzu zählen eine in präklinischen in-vivo-Versuchen beobachtete verstärkte Wirksamkeit gegenüber anderen ERAs, die auf eine anhaltende Bindung an den Rezeptor zurückzuführen ist [3] sowie physikalisch-chemische Eigenschaften, die eine erhöhte Durchdringung des Gewebes ermöglichen [4]. Pharmakologische Studien weisen auf eine geringe Neigung von Macitentan zu Arzneimittelinteraktionen hin [5, 6, 7].

Über die Beantragung der Zulassung für Macitentan (Opsumit®) bei den Gesundheitsbehörden

Am 22. Oktober 2012 berichtete Actelion über die Einreichung eines Zulassungsantrags (NDA - New Drug Application) bei der amerikanischen Behörde FDA (Food and Drug Administration) für Macitentan (Opsumit®) bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie.

Über die SERAPHIN-Studie

SERAPHIN (Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary arterial Hypertension to Improve cliNical outcome - Studie mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten bei pulmonaler arterieller Hypertonie zur Verbesserung des klinischen Verlaufs) war die bisher grösste randomisierte, kontrollierte Langzeitstudie bei PAH-Patienten mit einem klar definierten primären Morbiditäts- und Mortalitätsendpunkt [1]. Die zulassungsrelevante Phase-III-Studie war darauf angelegt, die Wirksamkeit und Anwendungssicherheit von Macitentan (Opsumit®), einem neuartigen, aus einem zielgerichteten Forschungsprozess hervorgegangenen, dualen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, zu evaluieren. Als primärer Endpunkt wurde die Zeit bis zum Eintreten des ersten Ereignisses hinsichtlich Morbidität und Gesamtmortalität bei Patienten mit symptomatischer PAH festgelegt.

Die globale Patientenrekrutierung war im Dezember 2009 mit insgesamt 742 Patienten abgeschlossen worden. Die Patienten erhielten randomisiert entweder zwei verschiedene Dosierungen Macitentan (3 mg und 10 mg einmal täglich) oder Plazebo in einem Verhältnis von 1:1:1. Die Verabreichung einer PAH-spezifischen Begleitmedikation in Form eines PDE-5-Inhibitors oder oraler/inhalierter Prostanoide während der Studie war gestattet. Die ereignisgetriebene (event driven) Studie wurde in 151 Prüfzentren in fast 40 Ländern in Nord- und Lateinamerika, Europa, im asiatisch-pazifischen Raum und Afrika durchgeführt und im ersten Halbjahr 2012 abgeschlossen. Bei 287 Patienten trat ein klinisches Ereignis auf.

Über pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)

Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine chronische, lebensbedrohliche Erkrankung, die durch abnorm hohen Blutdruck in den Arterien zwischen Herz und Lunge der betroffenen Patienten gekennzeichnet ist. Die Symptome von PAH sind unspezifisch und reichen von leichter Atemlosigkeit und Müdigkeit beim Verrichten normaler täglicher Aktivitäten bis hin zu Rechtsherzversagen und schwerwiegender Beeinträchtigung der körperlichen Leistungsfähigkeit und schliesslich einer verkürzten Lebensdauer.

PAH ist eine Untergruppe der pulmonalen Hypertonie (PH). Hierzu zählen idiopathische PAH, erblich bedingte PAH und PAH infolge Bindegewebserkrankungen, HIV-Infektion und angeborene Herzkrankheit.

In den letzten zehn Jahren wurden bedeutende Fortschritte im Verständnis der Pathophysiologie der PAH gemacht, die mit der Entwicklung von Behandlungsrichtlinien und neuen Therapien einhergehen. Zu den Arzneimitteln, die auf die drei in die Pathogenese involvierten Signalwege (Pathways) ausgerichtet sind, zählen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs), Prostazykline und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren. Dank verfügbarer PAH-Therapeutika hat sich die Prognose für PAH-Patienten von einer symptomatischen Verbesserung der Belastungstoleranz vor zehn Jahren hin zu einer verzögerten Krankheitsprogression heute  verändert. Ein besseres Verständnis der Krankheit und evidenzbasierte Richtlinien, die anhand der Erkenntnisse aus randomisierten klinischen Studien entwickelt wurden, legen eine frühzeitige therapeutische Intervention, eine zielgerichtete Behandlung und eine Kombinationstherapie nahe.

Trotz dieser Fortschritte auf dem Gebiet der PAH sind die Überlebensraten viel zu niedrig, und die Krankheit ist nach wie vor nicht heilbar.

Literaturhinweis

1. Bezüglich einer allgemeinen Diskussion eines klinisch aussagekräftigen Endpunkts siehe: Proceedings of the 4th world symposium on pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009;54 (1 Suppl).

2. Bolli MH et al. The Discovery of N-[5-(4-Bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]-N'-propylsulfamide (Macitentan), an Orally Active, Potent Dual Endothelin Receptor Antagonist. J Med Chem. 2012; 55:7849-61.

3. Gatfield J, Mueller Grandjean C, Sasse T, Clozel M, Nayler O (2012). Slow Receptor Dissociation Kinetics Differentiate Macitentan from Other Endothelin Receptor Antagonists in Pulmonary Arterial Smooth Muscle Cells. PLOS ONE 7(10): e47662. doi:10.1371/journal.pone.0047662

4. Iglarz M et al. Pharmacology of macitentan, an orally active tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist. J Pharmacol Exp Ther. 2008;327(3):736-45.

5. Sidharta PN et al. Macitentan: Entry-into-humans study with a new endothelin receptor antagonist. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67(10):977-84

6. Bruderer S et al. Absorption, distribution, metabolism, and excretion of macitentan, a dual endothelin receptor antagonist, in humans. Xenobiotica. 2012 Sep;42(9):901-10

7. Bruderer S et al. Effect of cyclosporine A and rifampin on the pharmacokinetics of macitentan, a tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist. AAPS J. 2012;14(1):68-78.

Actelion Ltd

Actelion Ltd ist ein biopharmazeutisches Unternehmen mit Hauptsitz in Allschwil/Basel, Schweiz. Actelions erstes Medikament, Tracleer®, ist ein zur Therapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie zugelassener dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist in Tablettenform. Actelion vertreibt Tracleer® durch eigene Niederlassungen in den wichtigsten internationalen Märkten, so den Vereinigten Staaten (mit Sitz in South San Francisco), der Europäischen Union, Japan, Kanada, Australien und der Schweiz. Actelion, 1997 gegründet, ist ein weltweit führendes Unternehmen bei der Erforschung des Endothels. Das Endothel trennt die Gefässwand vom Blutstrom. Mit über 2.400 Mitarbeitenden konzentriert sich Actelion darauf, innovative Medikamente in Bereichen mit hohem medizinischem Bedarf zu entdecken, zu entwickeln und zu vermarkten. Actelion Aktien werden an der SIX Swiss Exchange im Rahmen des Blue-chip-Index SMI (Swiss Market Index SMI®) gehandelt (Symbol: ATLN).

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